呼吸生理学及药物对呼吸抑制的影响
呼吸生理学及药物对呼吸抑制的影响
呼吸
呼吸包括在细胞水平上促进气体交换的过程，其中涉及 O2 的摄入和 CO2 的去除。呼吸涉及各种组件的同步，包括中枢神经控制（呼吸驱动）、感觉输入系统、呼吸肌和肺（图 1）。中枢神经控制和感觉输入系统协调通气和空气量摄入的时间和速率，这会向呼吸肌和肺发出信号，以进行吸入气体（即空气）的机械交换。
图 1 促进呼吸的三个主要成分。呼吸是通过大脑皮层和呼吸中枢（髓质和脑桥）的中枢神经控制介导的；感觉输入系统，包括位于中枢神经系统、颈动脉和肌肉中的机械感受器、代谢感受器以及外周和中枢化学感受器；呼吸肌，包括上气道、横膈膜、肋间外肌和内肋间肌、腹肌和肺。这些系统中的每一个都相互协调，以控制循环系统和环境之间基本化学物质和气体的扩散。CNS 中枢神经系统
中枢神经控制
大脑中的呼吸中枢由脑桥和髓质控制（图 2a）。这些神经控制中心共同调节吸气和呼气。大脑皮层影响大脑的呼吸中枢以控制有意识（即屏气）或无意识（即说话、唱歌、咳嗽）的呼吸。
髓质群
背侧髓质负责吸气和气道防御，而腹侧髓质负责呼气。来自背侧髓质的信号强度会影响呼吸，因此增加的脉冲频率会导致更强的肌肉收缩和更深的呼吸，而频率降低会导致被动呼气。在将信息传递给呼吸肌以产生呼吸节律之前，背侧髓质通过整合来自中枢和外周受体的输入与腹侧髓质进行交流。pre-Bo¨t-zinger 复合体是一组位于腹侧呼吸组和脑干中的 Bo¨tzinger 复合体之间的神经元，也具有控制灵感的功能。pre Bo¨tzinger 复合体与呼吸中枢相互作用，以确保不同呼吸阶段之间的平稳过渡，同时还防止对立肌肉群的激活。参与调节呼吸节律产生和传递的主要神经递质是谷氨酸、γ-氨基丁酸 (GABA) 和甘氨酸。
图 2 呼吸控制。a 大脑中的呼吸中枢控制呼吸驱动的各个组成部分，包括吸气、气道防御、呼气和呼吸模式。b 感觉输入系统由机械感受器、代谢感受器以及外周和中枢化学感受器组成，它们感知化学变化并影响呼吸的各种组成部分，如呼吸、肺空间和刺激触发因素。c 神经元过程和感觉输入系统与 呼吸肌肉和肺来控制呼吸的机械方面
桥脑分组
桥脑分组允许调制髓质信号的强度和频率，以控制呼吸模式，同时促进吸气和呼气之间的平稳过渡。更具体地说，桥脑上部的导气中枢协调呼吸速度，向呼吸中枢发出抑制冲动，参与呼吸频率的微调。桥脑下部的呼吸暂停中心也协调呼吸速度，但可以被呼吸暂停中心覆盖以结束吸气；该区域主要负责向吸气区域发送刺激脉冲（延长吸气时间）。桥上区域还通过响应内部或外部环境条件的变化（例如运动、缺氧、高碳酸血症和热变化）以及吞咽和咳嗽等其他过程来促进呼吸。这些神经元过程由传入的感觉输入系统调节。
感官输入系统
感觉输入系统由机械感受器、代谢感受器以及与呼吸反应系统的其他组件协调以控制呼吸的外周和中枢化学感受器组成（图 2b）。
机械感受器和代谢感受器
机械感受器位于整个呼吸道的气道、气管、肺和肺血管中。它们提供感觉，肺部拉伸感受器可分为慢速和快速适应两种，其中慢速适应感受器在肺部充气时被激活，并在赫林-布雷尔反射（吸气终止和呼气延长）中发挥关键作用，而快速适应感受器在应对刺激物时启动防御性呼吸反射。支气管肺部C纤维受体也在对吸入的刺激物或肺容量的快速变化时启动防御性呼吸反射方面发挥作用。其他称为代谢感受器的受体存在于骨骼肌中，并被代谢副产物激活以刺激运动期间的呼吸。
外周化学感受器
外周化学感受器由快速作用的颈动脉和主动脉体组成，它们监测血液中动脉 O2 的分压并对高碳酸血症或酸中毒作出反应。颈动脉体化学感受器位于颈总动脉的分叉处，主要负责 对通气的外围控制。颈动脉体还能够感知动脉气体浓度和 pH 值，通过与髓质反应神经元的交流刺激通气，从而启动快速反应（1-3 秒内）。主动脉体位于主动脉弓附近，在调节循环方面发挥重要作用，同时也响应气体浓度的变化。
中央化学感受器
中枢化学感受器位于延髓和后带状核的腹面，负责感知大脑和脑脊液中的 pH、O2 或 CO2 浓度变化。大脑中的酸性环境（增加的氢离子）会触发呼吸中枢以启动膈肌和肋间肌的收缩。结果，呼吸的频率和深度增加，允许排出更多的二氧化碳，从而降低血液中的二氧化碳水平和氢离子。相反，血液中二氧化碳含量低会导致大脑中氢离子含量低，最终导致通气速度和深度降低以及呼吸减慢。总之，这些过程起到使 pH 值正常化的作用。在所有感觉输入系统中，中枢化学感受器被认为主要控制呼吸，呼吸最终由呼吸肌和肺进行.
呼吸肌和肺
来自神经元和感觉输入系统的信息向横膈膜和其他呼吸肌发出信号，以控制呼吸的机械方面（图 2c、3）。上气道由许多调节呼吸通畅的软组织、肌肉和骨结构组成 功能。上气道会受到皮层状态、感觉输入、药物和肺容量的被动变化的影响，最终起到调节反射活动和提供气道防御/保护和维持的作用。呼吸时的吸气深度取决于大脑中呼吸中枢的活动水平以及随后对运动神经元的刺激。随着更多的刺激，更多的运动单位被激发，导致呼吸肌以更大的力量收缩.
图 3 呼吸是由中枢神经控制、感觉输入系统、呼吸肌和肺之间的交流介导的。神经元和感觉输入系统与呼吸肌和肺协调以控制呼吸的机械方面
膈肌和肋间外肌的收缩和松弛是导致吸气的大部分压力变化的原因。辅助吸气肌包括斜角肌、胸锁乳突肌和前锯肌；但是，它们在被动呼吸中不起作用。最重要的呼气肌肉是腹肌和肋间内肌，它们收缩和压缩腹部器官，将它们向上推入膈肌，提高胸膜压和肺泡压，并将空气排出肺部。肺部的呼吸交换表面在空气和血液之间传输 O2 和 CO2。O2 穿过肺泡进入血液并输送到组织，而 CO2 从血液中去除并转移到肺泡，然后再交换回环境。这些过程的组合导致平均静息呼吸频率约为健康成人每分钟呼吸 12 次。每分钟通气量是呼吸频率和潮气量的乘积，正常潮气量约为理想体重的 7 mL/kg（健康成年男性平均约为 500 mL，健康成年女性约为 400 mL）.评估呼吸的这一成分和其他成分可以深入了解患者的整体呼吸健康状况。
在健康成人中，随着 CO2 分压 (PaCO2) 的增加，通气量的增加可以以线性方式观察到（图 4）。在缺氧的情况下，身体对 PaCO2 的变化更敏感，因为中枢和外周化学感受器都会导致呼吸驱动的附加增加。镇静期间，新陈代谢和分钟通气量均下降。导致呼吸抑制的中枢神经系统抑制剂，例如阿片类药物，可以进一步抑制 CO2 反应曲线，导致右移（降低阈值）。向右移动越远，发生呼吸抑制的可能性就越大。阿片类药物和其他中枢神经系统抑制剂还可以放松气道肌肉，降低上气道通畅性，脱离保护性唤醒机制，导致呼吸受阻，在呼吸驱动减少的情况下从而进一步降低有效通气 。
图 4 正常呼吸、镇静和中枢神经系统抑制剂暴露期间的 CO2 反应曲线。CO2 响应曲线用作 PaCO2 增加与肺泡通气量之间线性关系的图形描述。这些响应曲线因人群中的每个人而异，PaCO2 每增加 1 mm Hg，每分钟通气量大约增加 1 到 4 L/min。随着 CO2 反应减弱，发生右移。
呼吸抑制的临床表现
呼吸抑制和呼吸衰竭的临床表现是连续存在的，并且可能因发病原因（即疾病和/或药物引起）、通气不足的严重程度、高碳酸血症的发作和呼吸性酸中毒的程度而异 . 通常，在呼吸抑制的早期阶段，患者无症状或在劳累时可能会出现焦虑和呼吸困难。随着呼吸抑制程度的进展，可能会出现休息时呼吸困难、睡眠障碍和白天嗜睡。随着持续进展，可能会出现紫绀、谵妄、嗜睡、扑翼样震颤、癫痫发作和视乳头水肿，随后出现需要通气支持或死亡的呼吸衰竭。对于所有患者来说，呼吸衰竭的进展可能不会遵循这种连续性，并且可能会因使用 CNS 抑制剂或存在影响呼吸中的一个或多个步骤的潜在疾病而加剧。
呼吸抑制剂
归类为 CNS 抑制剂的药物和娱乐剂可以抑制呼吸和通畅中的一个或多个步骤。被称为呼吸抑制诱导剂的常见药物是苯二氮卓类药物、巴比妥类药物、Z 类药物、阿片类药物和乙醇。这些不同类别通过影响呼吸系统的各个组成部分来抑制呼吸（表 1；图 5）。
图5 中枢神经系统抑制剂对呼吸的影响。药物和娱乐制剂，如巴比妥类、苯二氮卓类、Z类药物、阿片类和乙醇，可以抑制呼吸中的多个步骤，导致呼吸抑制。
巴比妥类
巴比妥类药物是一类用于多种用途的镇静催眠药物。苯巴比妥和扑米酮常用于治疗癫痫发作，阿莫巴比妥用作大脑半球神经学评估的调查剂，西科巴比妥用于失眠。巴比妥速率通常通过增加氯离子通道打开的时间量作用于 GABAA 受体，从而增加 GABA 受体亲和力（表 1）。这些药物还可以在没有 GABA 的情况下增加氯离子的流入，从而进一步抑制 CNS。最终，这些过程可导致抑制上气道通畅和中枢神经元控制通气。
苯二氮卓类
苯二氮卓类药物因其抗焦虑、镇静、抗痉挛和肌肉松弛作用而在一般实践中被广泛使用。这些药物直接与各种 GABAA 受体亚型结合并增加内源性 GABA 的抑制作用（表 1）。苯二氮卓类药物可以以剂量依赖性方式抑制中枢呼吸驱动、化学感受器对高碳酸血症的反应、外周化学感受器以及吸气和呼气呼吸肌强度，从而减少呼吸。苯二氮卓类药物还可以通过放松舌头和颈部导致上气道阻塞。可能发生对减少静息通气和对缺氧和高碳酸血症的通气反应的剂量依赖性影响。因此，苯二氮卓类药物的使用与呼吸抑制风险增加有关，尤其是与阿片类药物和酒精联合使用时。
Z药物
非苯二氮卓类催眠药，如唑吡坦和扎来普隆，也被称为 Z 类药物，由于起效快、持续时间短，在治疗失眠症方面非常有用。与苯二氮卓类药物类似，它们也作用于 GABAA 受体，但以更具体的方式（表 1）。其更高特异性的结果是抗焦虑和抗惊厥活性降低。与苯二氮卓类药物类似，这些药物可能通过抑制中枢呼吸驱动、降低呼吸肌强度和增加上气道阻力而引起呼吸抑制。. 然而，最近的一项临床研究发现对呼吸唤醒阈值的不同影响，在睡眠期间上气道肌肉活动没有减少或气道塌陷性改变 - 相反，在气道变窄期间肌肉活动增加。
阿片类
阿片类药物通常用于缓解急性和慢性疼痛，因为它们通过作用于遍布 CNS 的 μ-阿片受体来提供镇痛作用（表 1；图 6）。阿 阿片类药物诱导的呼吸抑制可通过与盆腔和延髓的神经元（包括前波兹格复合体）相互作用来抑制呼吸驱动，或抑制外周或中枢化学感受器，从而影响呼吸节律并削弱对低氧血症和高碳酸的正常反应（图7）。阿片类药物还抑制上气道扩张肌的神经信号，从而影响上气道通畅。
图 6 阿片类药物对中枢神经控制的影响。阿片类药物与遍布脑干呼吸中枢的μ-阿片类受体相互作用，在某些情况下可能抑制呼吸驱动的各种成分。Pre-Bo¨tC pre-Bo¨tzinger 复合体
图 7 对高碳酸血症的反馈反应。高碳酸血症是由诸如吸入气体混合物、疾病或 CNS 抑制剂等刺激引起的。呼吸驱动取决于中枢和外周化学感受器的活动，这些化学感受器对血液和脑脊液中 CO2 和 pH 水平的变化作出反应。中枢和外周化学感受器、中枢神经控制以及呼吸肌和肺之间的反馈回路允许协调呼吸以使 CO2 和 pH 水平正常化。测量对高碳酸血症的通气反应是一项常见的研究评估，它反映了中枢化学感受器进行正常呼吸反应的能力。BBB 血脑屏障、CNS 中枢神经系统、CSF 脑脊液、MV 分钟通气量、PaCO2 二氧化碳分压
基于它们在μ阿片受体上的激动活性，不同的阿片类药物对呼吸驱动和呼吸抑制程度的影响是不同的。吗啡、氢可酮和羟考酮等典型的全μ阿片受体激动剂的呼吸抑制风险大于曲马多、他喷他多和丁丙诺啡等非典型阿片类药物，因为这些非典型阿片类药物是混合机制药物。例如，除了完全的μ-阿片受体激动剂外，曲马多和他喷他多已被证明可通过抑制去甲肾上腺素再摄取来激活下行疼痛抑制途径，曲马多也可作为血清素再摄取抑制剂。丁丙诺啡是一种部分μ-阿片受体激动剂、κ-和 δ-阿片受体拮抗剂，以及阿片受体样 1 的完全激动剂。在经典和非典型阿片类药物中，丁丙诺啡对μ-阿片受体具有独特的部分激动作用和信号传导谱，这可能导致对呼吸抑制的天花板效应，但对镇痛没有影响（图 8）。μ-阿片受体与抑制蛋白偶联，这些抑制蛋白在激活后相互分离，参与各种抑制神经功能的细胞内信号级联反应。完整的μ-阿片受体激动剂招募（一种适应性蛋白），与导致呼吸抑制等不良结果的信号事件有关，而丁丙诺啡引发的偏向性信号机制限制了β-arresting的聚集，这可能有助于提高安全性 。
图 8 偏向信号：完全与部分 mu-阿片受体激动剂。与全μ阿片受体激动剂相比，丁丙诺啡的内在活性较低，可转化为下游信号事件，导致有效镇痛，但降低呼吸抑制风险
其它
酒精是一种广泛使用和滥用的娱乐性物质，导致大约 15% 的阿片类药物过量死亡。酒精主要在肝脏中通过酒精脱氢酶代谢为乙醛，乙醛通过与 GABA 受体的相互作用增加 CNS 抑制并减少兴奋（表 1）。这可以抑制中枢神经元控制和上气道通畅，从而导致呼吸抑制。
苯海拉明也可能影响呼吸驱动（表 1）。除了用于缓解过敏症状外，苯海拉明还经常用于治疗接受椎管内阿片类药物治疗的患者的瘙痒和恶心，并被发现可增强健康患者缺氧和高碳酸血症通气驱动之间的相互作用 . 然而，需要更多的研究来确定苯海拉明对呼吸驱动的任何额外影响。
同时使用
当不同类别的镇痛药物组合时，产生的效果通常是协同的，而不仅仅是相加的。当主要作用于 GABA 受体的药物（如巴比妥类、苯二氮卓类药物、Z 类药物、乙醇）与作用于其他受体类型的药物（如阿片类药物）联合使用时，CNS 抑制剂之间的协同作用更为常见。特别重要的是要注意，呼吸抑制是阿片类药物使用的潜在致命并发症，同时摄入乙醇可能会加剧这种并发症。一项临床试验表明，与单独使用任何一种药物相比，同时使用羟考酮时摄入乙醇会导致更大程度的临床相关通气抑制。阿片类药物、苯二氮卓类药物和骨骼肌松弛剂卡立普多的组合通常被称为“三位一体”，这些药物协同作用可诱发呼吸抑制，共同导致死亡。与单独治疗相比，阿片类药物与苯二氮卓类药物或酒精的组合已被证明可将严重不良呼吸系统事件的风险增加 31%。因此，临床医生在开具药物时必须谨慎，这些药物 、可共同提高由中枢神经系统抑制剂引起的严重不良事件的可能性。
除了镇静草药补充剂和抗组胺药外，处方镇痛药与其他药物如加巴喷丁类药物同时使用也会导致中枢神经系统抑制增加。加巴喷丁类药物加巴喷丁和普瑞巴林的处方最近有所增加，因为医生和患者正在寻找阿片类药物替代品来缓解阿片类药物危机期间的疼痛；然而，加巴喷丁类药物通常与阿片类药物等中枢神经系统抑制剂合用，从而增加了危及生命和致命的呼吸抑制的风险。在开具或推荐多种药物之前，必须考虑同时使用 CNS 抑制剂和其他药物和补充剂会增加不良事件的风险。
风险评估
为了促进患者安全，临床医生必须深入了解整个呼吸，以及各种药物和娱乐剂如何影响过程的每个步骤，从而导致呼吸抑制。如果患者出现慢性疼痛并且正在考虑使用阿片类药物治疗，则应进行风险收益分析，包括评估影响呼吸的因素。应仔细审查病史，以确定已知会增加呼吸抑制风险的疾病。
卒中、脑炎和脑干疾病会降低中枢呼吸驱动和分钟通气量，从而限制呼吸功能 。原发性脊髓/下运动神经元和肌肉疾病、胸廓疾病和代谢疾病可降低呼吸神经肌肉和胸廓功能并导致呼吸抑制。此外，气体交换异常，如肺栓塞和血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、发热、代谢性酸中毒和上气道疾病，可降低通气量。由于肝脏或肾脏的清除或代谢不足，充血性心力衰竭或慢性肝肾疾病可能使一些患者（即老年人）对某些药物更敏感。这会导致液体潴留，最终损害膈肌功能和肺容量/储备。在开具 CNS 抑制剂之前必须考虑这些和其他潜在因素，因为它们会导致患者呼吸功能的协同抑制。
英文来源：The Physiology and Maintenance of Respiration:A Narrative Review，Pain Ther (2020) 9:467–486.译文来源：斌哥话重症
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